Anche se la città grossetana può forse identificarsi con quell'insieme "di case diroccate di un villaggio bruciato durante il sacco della campagna" citato dallo storico romano Tito Livio riguardo la caduta di Roselle (294 a.C.). Veramente, per la prima volta il nome è citato nel IX secolo con riferimento ad un centro sottoposto al controllo degli Aldobrandeschi.
Il Vescovo di Lucca concede al capostipite maremmano di quella famiglia i beni della chiesa di San Giorgio "que est in loco Grossitto". Nel XII secolo e precisamente nel 1138, riceve la Sede Vescovile dalla vicina Roselle, acquistando così lo status di città.
Dal dominio Aldobrandesco e l'autorità Episcopale transita, nel XIV secolo (1337), sotto il giogo di Siena -interessata ad acquisire il controllo sulla estrazione del sale - e segue le alterne vicende politiche e sociali della Repubblica, sino alla sua caduta. Siena inizia la trasformazione strategica di Grosseto in roccaforte, ricostruendo le Mura ed edificando il Cassero. Ma poco fa per la popolazione e il territorio tristemente noto, almeno dal Medioevo, per la presenza di estese paludi e febbri malariche.
L'estatatura, ossia l'esodo stagionale della popolazione verso le zone collinari e montuose, aveva avuto inizio nel 1335. Sottoposto in seguito alla terapia dei Medici, il territorio grossetano subisce un primo miglioramento. Ma solo Pietro Leopoldo, nella seconda metà del '700, risulta in grado di avviare una decisiva opera di bonifica affidata alle cure di Padre Ximenes e prevalentemente tesa a regimentare le acque del fiume Ombrone.
Nel 1765 i Granduchi di Lorena concedono alla città di Grosseto l'autonomia da Siena e la fanno assurgere a capoluogo di provincia. Le successive invasioni dei rivoluzionari, figlie di quella francese, hanno negative ripercussioni per la Maremma, rimasta abbandonata e divenuta di nuovo oggetto di soprusi da parte dei conquistatori. Il ritorno all'Antico Regime, con il 1815, favorisce la ripresa dei Granduchi di Lorena e, di conseguenza, l'inizio della vera liberazione. Leopoldo II, detto "Canapone" (forse per il colore dei capelli) offre una consistente sistemazione alle azioni di bonifica chiamando al suo fianco scienziati, come l'ingegnere Alessandro Manetti, che riprendono i progetti dello Ximenes. E in effetti scompaiono molte paludi e un numero cospicuo di terre vengono trasformate in fertili possedimenti.
Naturalmente, la definita vittoria sulla malaria si ottiene solo nel 1880 grazie alla scoperta dello scienziato Leveran delle cause e del modo per debellarla: il chinino.
In verità, l'opera di bonifica - estesasi ad altre aree della Maremma: le pianure costiere del nord e la laguna di Orbetello a sud - si protrae sino a tutta la prima metà del nostro secolo, con interventi definitivi nel periodo fascista.